がん緩和ケアと腫瘍免疫
 
はじめに
近年のがん免疫療法の目覚ましい発展は医療関係者のみならず一般市民も広く知るところとなっています。がん緩和ケアの分野もがん免疫療法との関わりを研究する時代となりました。かって私は腫瘍免疫研究に携わっていました 1）、それ以来母校の札幌医科大学病理学講座の腫瘍免疫研究を学んできました 2）。今回はその経験から最近のがん緩和ケアと腫瘍免疫について概説致します。
 
緩和ケアの思想と腫瘍免疫
緩和ケアはいわゆる人間の“生老病死（仏教用語の四苦）”をケアし「人間の尊厳」を担保する行為です。そして緩和ケアの思想は免疫系のそれと軌を一にすると思います。免疫系は非自己を排除する生体防御システムです。しかし、がん細胞は免疫抑制機構を活用して増殖し、さらに免疫系から逃避し自己化して増殖します。そして免疫系はがん免疫療法が功を奏するとしても、それらすべての経緯、すなわち“生老病死”を見守り「人間の尊厳」を担保しています。
 
光彩奪目のがん免疫療法
歴史的にホスピス・緩和ケアは多くの疾病を対象にしつつ、がんを中心に発達してきました。それは“痛み”という人間にとって心と身体への負担が最も象徴的に感覚される疾病であったからでもあります。そのがん緩和ケアが近年生物学に重きを置いて新しい時代に入っていることはすでに述べてきました。 3）そのバックボーンとなる腫瘍学において、腫瘍免疫学の進歩はとくに顕著であり、がん免疫療法によって、たとえステージⅣのがん患者でも完全治癒を思わせる長期生存者が出現しています。 2016年の Samuel J． Harrisの“ Kaplan-Meier法の生存曲線の尾を上げる”という論文 4）はあまりにも有名です。発端は 2014年の最初の免疫チェックポイント阻害剤（ Immune Checkpoint Inhibitor） , ニボルマブ (Nivolumab)の登場でした。さらに 2017年に CAR-T 細胞療法（キメラ抗原受容体導入 T細胞療法、 Chimeric Antigen Receptor-T cell therapy）薬 , チサゲンレクルユーセル（Tisagenlecleucel）、 2024年には TCR-T細胞療法（ TCR遺伝子導入 T細胞療法、 T cell receptor-T cell therapy） 薬、アファミトレスゲンオートルーセル（Afamitresgen autoleucel）が上市されるなど、この間のがん免疫療法の成果には目を見張るものがありました。しかしながら、免疫チェックポイント阻害剤の効用は現在のところ限られています。なおかつ免疫関連有害事象 (immune related ad verse effect)には自己免疫反応に関連した重篤な有害事象などの大きな問題を孕んでいます。その後の CAR-T細胞療法、 TCR-T細胞療法のそれらの検討は緒についたばかりです。
 
腫瘍免疫学の現在
腫瘍免疫学は基礎的な免疫応答研究の歴史から臨床応用への研究に急速な発展を遂げています。例えば、図に示すがん免疫応答サイクル (cancer-immunity cycle)5）という象徴的な概念が広く認知され、腫瘍特異的 T細胞による抗腫瘍免疫応答を 7つのステップで説明しています。①腫瘍抗原の放出（ release of cancer cell antigens）、② 抗原提示細胞（ antigen presenting cell ）による腫瘍抗原の取り込みとリンパ節への遊走 (cancer antigen presentation)、③ T細胞への抗原提示と抗原特異的 T細胞の活性化 (priming and activation)、④活性化 T 細胞の遊走 (trafficking of T cell to tumors)、⑤腫瘍組織への浸潤 ( infiltration of T cells into tumors)、⑥腫瘍細胞の認識 (recognition of cancer cells by T cells）、⑦腫瘍細胞への攻撃 (killing of cancer cells)。以上の 7ステップが図に示されています。このサイクルが回る中で T細胞に攻撃され細胞死を起こした腫瘍細胞は新たな腫瘍抗原を放出し①に戻ります。この一連のサイクルにおいて、いずれのステップが障害されても効果的ながん免疫応答の誘導が困難になり、がんは免疫機構から逃避してしまいます。たとえば、活性化 T細胞に発現される PD-1(programmed cell death 1)は、がん細胞に発現した PD-L1(PD-ligand1)と結合することで T細胞に抑制性のシグナルを伝達します（ステップ⑦の抑制）。免疫チェックポイント阻害剤は、これらの抑制を阻害することで停滞していたがん免疫サイクルを回復しがん免疫応答の再活性化をもたらします｡このようにそれぞれのステップで治療に向かう研究とその成果が認められているのです。さらに現在は、新技術であるマルチオミックス解析、シングルセル免疫細胞解析、ゲノム編集技術による遺伝子変換、免疫代謝解析、腸内細菌叢解析などを駆使したリバーストランスレーショナル研究による治療効果予測や治療法選択のためのバイオマーカーの同定、複合的がん免疫療法、新しいがん制御技術の開発などの臨床課題の研究が佳境を迎えつつあります。
 

 
がん緩和ケアにおけるがん免疫療法
近年がん緩和ケア領域に置いてもがん免疫療法の論文が散見されています。 6)-10)　その多くは終末期における免疫チェックポイント阻害剤の使用状況に関する調査的な論文です。最近、米国からステージⅣの悪性黒色腫、非小細胞性肺がん、腎細胞がん患者計242371人を対象としたコホート研究が発表されました。それによると終末期の転移性がん患者に対して、より多くの医師が免疫チェックポイント阻害剤を使用するようになっていて、その使用の開始が病態の経過ともに増加していることが報告されました。この傾向はアカデミックな（ academic）機関 やハイボリュームセンター ( high-volume center)より非アカデミックな (nonacademic)機関 や低ボリュームセンタ -(low-volume center)に多くみられることが指摘されました。 11) これらは以前から印象的に指摘されてはいました。しかし、このコホート研究は今後の進行がん患者に対するがん免疫療法のあり方に科学的な示唆を与えるものと思われます。 12)
免疫チェックポイント阻害剤のがん緩和ケア領域の臨床応用は可能性を秘めつつも慎重に検討されるべきでありましょう。さらに 将来的にはがん緩和ケア領域においても免疫関連有害事象 (immune related adverse effect)の機序解明の研究を介して薬剤の開発なども含めた新たな研究分野も視野に入れるべきと思います。またがん免疫療法を受ける患者の精神腫瘍学 (psycho-oncology)13)や費用対効果も含めた臨床倫理も始まったばかりです。 腫瘍免疫の知識を十分に理解しがん緩和ケアへのがん免疫療法の適切な提供が求められています。
これらの進捗を鑑みて、がん緩和ケアもパラダイムシフトを迎えるに至った現在であると思われます。
 
終わりに
緩和ケアはがんではなく宿主であるがん患者が対象です。がん免疫療法はがんではなくがん患者の免疫システムが対象です。この類似の構図は真に興味深く、加えて古くて新しい概念“腫瘍 -宿主相互作用 (tumor-host interactions)” 14)15)16)の根幹をも示していると思われます。さらにこの構図はゲノム研究の革新が腫瘍免疫研究に組み込まれ個別化医療としてのがん医療を考えるとき非常に大きな示唆を与えることでありましょう。